祝贺实验室论文发表于Translational Psychiatry | 阿尔茨海默症精准诊断的代谢生物标志物发现

数十年来，前人研究所提出的淀粉样蛋白级联假说，始终是当前科学界主导的阿尔茨海默症（AD）致病理论。然而针对Aβ清除以改善认知功能的临床试验至今尚未取得预期的疗效，基于此进行的新药开发亦未能最终走向临床可用阶段，这些结果凸显了探索其他可能的病理通路的重要性。代谢组学，能够对代谢物进行整体定量分析，为揭示阿尔茨海默病的致病途径和识别新型生物标志物提供了一种极具潜力的工具。最近的代谢组学研究表明，多种血液代谢物与阿尔茨海默病的风险之间存在显著关联，这些研究提供了宝贵的见解，但由于许多研究受限于相对较小的样本量或有限的代谢物覆盖范围，导致其结果不足以全面阐明代谢组与AD之间的关系。

图. 本研究的整体实验设计。

本研究基于液相色谱串联质谱 (LC-MS/MS) 技术，采用非靶向结合广泛靶向技术进行全谱代谢组检测，对来自中国447名参与者的血浆样本进行了全面的代谢组学分析。我们从1,190种定量代谢物中鉴定出了一组关键差异代谢物，通过使用机器学习特征选择算法，我们进一步从发现队列中的差异代谢物中确定了22种关键代谢物的组合,并将其作为阿尔茨海默病的代谢生物标志物，并以此为基础建立了逻辑回归分类模型，准确区分AD和正常对照(NC)。该AD诊断模型在我们的重复队列中取得了优异的诊断效果（AUC=0.935）。

基于22个关键代谢物的通路富集分析鉴定了一组与AD症状或神经病理过程相关的通路，这些通路在AD中的整体通路水平上被显著且持续地下调。这些与AD相关的通路强调了脂质代谢（主要包括亚油酸代谢、α-亚麻酸代谢和花生四烯酸代谢）的重要性，其可能参与AD的病理机制。这些发现表明，未来对这些相关通路的深入研究可能有助于发现治疗阿尔茨海默病的有用靶点。

此外，基于机器学习的预测模型往往难以进行外部推广，而且由于不同代谢组学研究中测量的代谢物集合重叠性较小，所鉴定的生物标志物可重复性较差。在本研究中，我们创新性地设计了一种通路定量方法，在多个外部数据集中验证了这些代谢物在通路水平上的表达。基于这种方法，我们在通路水平上验证了所鉴定的一组代谢物在阿尔茨海默病中的一致下调，从而避免了代谢组学研究中代谢物水平研究结果不可重复的问题。我们的研究结果在内部和外部数据集中一致强调了脂质代谢在阿尔茨海默病中的重要性。

总而言之，我们基于高覆盖率代谢组学技术，对中国阿尔茨海默症（AD）患者群体进行了全面的分析。我们的方法描绘了AD和MCI中代谢失调的概况，并强调了脂质代谢在AD机制中的潜在作用。我们的研究结果可能有助于加深对AD代谢相关机制的理解，并促进未来的临床应用。

这一项成果以《Identification of plasma biomarkers in lipid metabolism for accurate prediction of Alzheimer’s disease》为题，已于2026年3月18日发表在Nature子刊Translational Psychiatry期刊上。复旦大学博士生罗小辉为本文第一作者，复旦大学赵兴明教授、陈靖祺副研究员为本论文共同通讯。该工作得到了国家重点研发计划（2023YFF1204800，2020YFA0712403）、国家自然科学基金委员会（T2225015，61932008，62433008，32200537）、上海市科学技术委员会项目（23JS1410100）、上海市教育委员会项目（No.24KXZNA11）、海南省重点科技项目（ZDYF2024SHFZ058）以及临港实验室与人因工程国家重点实验室联合资助（LG-TKN-202203-01）和临港实验室（LG-GG-202401-ADA010100，LG-GG-202401-ADA050100）的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41398-026-03933-7